Η Δίκη Αμαλγάματος Παιδιών Casa Pia
Woods, JS et al., «Βιοδείκτες ακεραιότητας νεφρού σε παιδιά και εφήβους με έκθεση σε οδοντικό αμάλγαμα υδραργύρου: Ευρήματα από τη δοκιμή αμαλγάματος παιδιών Casa Pia», Περιβαλλοντική έρευνα, Τόμος 108, σελ. 393-399, 2008.
Ο FDA χρησιμοποιεί ΑΚΟΜΑ την προαναφερθείσα μελέτη, καθώς και άλλες, στον ιστότοπό του (με υπερσύνδεσμο παραπάνω) και στο έγγραφο Ειδικών Ελέγχων.[1] να διαφημίζουν την ασφάλεια των σφραγισμάτων αμαλγάματος, παρά τα νέα δεδομένα που αντικρούουν ή μειώνουν τον αντίκτυπο των αρχικών ευρημάτων της μελέτης.
Τα δεδομένα για αυτό, καθώς και για προηγούμενες και επόμενες μελέτες, προήλθαν από τη δοκιμή Casa Pia, στην οποία αποκτήθηκαν δεδομένα για την πορφυρίνη στα ούρα, ευαίσθητους δείκτες έκθεσης στον υδράργυρο, αλλά δεν εξετάστηκαν στις αρχικές αναφορές.
Σε αυτήν τη δοκιμή, παρατηρήθηκαν αυξήσεις στον υδράργυρο στα ούρα σε μικρότερα παιδιά (8-9 ετών) κατά τη διάρκεια της μέγιστης έκθεσης στα έτη 2-3*, γεγονός που υποδηλώνει πιθανή υποκλινική νεφρική επίδραση.[2]Τρίτον, εντόπισαν ισχυρές διαφορές μεταξύ των φύλων στον υδράργυρο στα ούρα. Ο FDA επέλεξε να αγνοήσει αυτά τα ευρήματα.
*Στη δοκιμή, ο υδράργυρος στα ούρα (U-Hg) κορυφώθηκε στα ~3.2 µg/L το 2ο έτος και στη συνέχεια μειώθηκε στα αρχικά επίπεδα μέχρι το 7ο έτος (παρά την απόκτηση περισσότερων σφραγισμάτων αμαλγάματος) – πιθανώς αντανακλά περιορισμούς στην απέκκριση παρά μειωμένη έκθεση, ενδεχομένως υποτιμώντας το εσωτερικό φορτίο του σώματος.[3]
Σε μια κλινική δοκιμή στη Νέα Αγγλία, η μικρολευκωματινουρία (δείκτης ανεπαίσθητης νεφρικής δυσλειτουργίας) ήταν σημαντικά πιο συχνή στην ομάδα αμαλγάματος κατά τα έτη 3-5 (OR ~1.8), συμπεριλαμβανομένων των επίμονων περιπτώσεων, θέτοντας υπό αμφισβήτηση τον ισχυρισμό περί «μηδενικής επίδρασης σε επίπεδο οργάνου».[4]
Ακόμη και μεγάλες ομάδες (n ≈ 500) μπορεί να μην έχουν ευαισθησία στην ανίχνευση ανεπαίσθητες νευρογνωστικές ή νεφρικές επιδράσεις, ειδικά όταν χρησιμοποιούνται ευρείες κλινικές δοκιμές αντί για εξειδικευμένα νευροτοξικολογικά τελικά σημεία.[5] Οι επικριτές έχουν προτείνει ότι οι συνεχείς μετρήσεις (π.χ. νευρική αγωγιμότητα, εργασίες προσοχής) ή γενετικά ευαίσθητους υποπληθυσμούς (π.χ., πολυμορφισμοί μεταλλοθειονεΐνης) δεν εξετάστηκαν επαρκώς.
Αυτά τα δύο σημεία είναι κρίσιμα: Οι κριτικοί επικρίνουν το επιλεκτική παρουσίαση τελικών σημείων, κυρίως δεδομένα για την πορφυρίνη (τα οποία συλλέχθηκαν αλλά δεν παρουσιάστηκαν), και το αποκλεισμός γενετικά ή κλινικά ευάλωτων παιδιών, η οποία μεροληπτεί για τα συμπεράσματα υπέρ της ασφάλειας.
| Περιοχή Κριτικής | Συγκεκριμένη ανησυχία |
| Βιολογικοί δείκτες | Λείπουν ανεπαίσθητα νεφρικά/νευροτοξικά σήματα στις πορφυρίνες των ούρων |
| Μετρήσεις έκθεσης | Η μείωση των επιπέδων U-Hg αντανακλά τα όρια απέκκρισης, όχι την πραγματική έκθεση |
| Νεφρικές επιδράσεις | Η μικρολευκωματινουρία υποδηλώνει ήπια νεφρική καταπόνηση/βλάβη |
| Στατιστική ευαισθησία | Η μελέτη ενδέχεται να μην είναι επαρκής για μικρά μεγέθη επιδράσεων |
| Επιλογή τελικού σημείου | Οι χονδρικές δοκιμές ενδέχεται να παραβλέπουν την λεπτή νευροτοξικότητα ή τις ευπαθείς υποομάδες |
Τα προαναφερθέντα ευρήματα υπογραμμίζουν ότι ενώ οι Lauterbach et al. κατέληξαν στο συμπέρασμα καμία νευρολογική βλάβη, εξακολουθούν να υπάρχουν βάσιμες ανησυχίες σχετικά με ανεπαίσθητες νεφρικές επιδράσεις, περιορισμοί στη μέτρηση της έκθεσηςκαι η πιθανότητα παραβλέψεων νευροτοξικών επιπτώσεων σε ευαίσθητες υποομάδεςΑπαιτούνται ακόμη ολοκληρωμένες μελέτες παρακολούθησης με στοχευμένους βιοδείκτες και ευαίσθητες δοκιμές.[6] Επιπλέον, δεν λήφθηκε υπόψη η ποσότητα έκθεσης – ανεξάρτητα από την έκθεση στο αμάλγαμα, όλοι οι φορείς αμαλγάματος ομαδοποιήθηκαν. Αυτό είναι ένα άλλο κρίσιμο σημείο.
Πρόσθετες μελέτες παρακολούθησης
Γενετικοί Πολυμορφισμοί & Αυξημένη Ευπάθεια
Τροποποίηση των νευροσυμπεριφορικών επιδράσεων του υδραργύρου από γενετικούς πολυμορφισμούς της μεταλλοθειονεΐνης σε παιδιά
Τα παιδιά (ηλικίας 8-12 ετών) από την αρχική δοκιμή Casa Pia γονοτυπήθηκαν για δύο παραλλαγές μεταλλοθειονεΐνης (MT1M rs2270837 και MT2A rs10636). Μεταξύ αυτών αγόρια, συγκεκριμένα αλληλόμορφα των MT1M και MT2A έδειξαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις με έκθεση σε υδράργυρο ούρων, που συσχετίζεται με χειρότερη απόδοση σε πολλαπλούς νευροσυμπεριφορικούς τομείς (μνήμη, προσοχή, κ.λπ.). Δεν παρατηρήθηκε τέτοια επίδραση σε κορίτσια, υποδεικνύοντας ότι οι γενετικά ευαίσθητες υποομάδες, ιδιαίτερα τα αγόρια με ορισμένες παραλλαγές MT, μπορούν να εμφανίσουν και εμφανίζουν ανεπιθύμητες ενέργειες ακόμη και όταν τα μέσα αποτελέσματα φαίνονται ασφαλή.[7]
Εκτεταμένη Νευρολογική και Νεφρική Παρακολούθηση
Bellinger et al. (Δοκιμή αμαλγάματος παιδιών της Νέας Αγγλίας – NECAT)
Τα παιδιά παρακολουθήθηκαν για 5 χρόνια, αξιολογώντας το IQ, τη μνήμη, τις οπτικοκινητικές δεξιότητες, την προσοχή και την εκτελεστική λειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν μέσες διαφορές στις ομάδες μεταξύ των αμαλγάματος και των σύνθετων ομάδων. Ωστόσο, η μελέτη αναγνώρισε την πιθανότητα ανεπαίσθητων ή καθυστερημένων επιδράσεων που δεν καταγράφηκαν.[8] Περαιτέρω, Όλοι οι φορείς αμαλγάματος τοποθετήθηκαν σε μία ομάδα, ανεξάρτητα από το επίπεδο έκθεσης – δεν πραγματοποιήθηκαν συσχετιστικές αναλύσεις.
Η επαναληπτική ανάλυση της δοκιμής Casa Pia από τους Geier και Geier το 2012 διαπίστωσε μια σημαντική δοσοεξαρτώμενη σχέση μεταξύ της έκθεσης στον υδράργυρο από οδοντικά αμαλγάματα και των επιπέδων υδραργύρου στα ούρα.[9]
Συνεχιζόμενη ανάλυση βιοδεικτών πορφυρίνης και υδραργύρου
Μια άλλη επαναανάλυση του συνόλου δεδομένων Casa Pia, που διεξήχθη από τους Geier et al. (2012), εξέτασε λεπτομερώς τα προφίλ υδραργύρου και πορφυρίνης στα ούρα.Οι πορφυρίνες είναι μόρια στην οδό που παράγουν αίμη. Η αίμη παίζει διάφορους ρόλους στο ανθρώπινο σώμα, ένας από τους οποίους είναι ως συστατικό της αιμοσφαιρίνης, του μορίου που παρέχει οξυγόνο στα κύτταρά μας. Υπάρχουν πολλά στάδια στην οδό και επομένως αρκετές διαφορετικές πορφυρίνες. Ο υδράργυρος, και μόνο ο υδράργυρος, αναστέλλει την παραγωγή των 3 τελευταίων πορφυρινών. Η έκθεση στον υδράργυρο συγκρίθηκε με όλα τα στάδια της οδού της πορφυρίνης. Αποδείχθηκε άμεση σχέση, έτσι ώστε η έκθεση σε υδράργυρο μέσω σφραγισμάτων αμαλγάματος οδήγησε σε σημαντικές μειώσεις στις τελευταίες 3 πορφυρίνες.
Έτσι, όταν τα ίδια δεδομένα αναλύονται κατάλληλα, χρησιμοποιώντας δοσοεξαρτώμενες μετρήσεις, αντί να ομαδοποιούνται τα άτομα ως φορείς αμαλγάματος έναντι μη, τα δεδομένα επιβεβαιώνουν ότι η μεγαλύτερη έκθεση σε σφραγίσματα αμαλγάματος (δηλαδή, μέγεθος, αριθμός και διάρκεια έκθεσης) αυξάνει τον υδράργυρο στα ούρα ΚΑΙ μειώνει την αποτελεσματικότητα της παραγωγής αίμης, μιας βασικής λειτουργίας του ανθρώπινου σώματος. Ο FDA συνεχίζει να το αρνείται αυτό - αλλά η απλή κοινή λογική και η ανάγνωση της βιβλιογραφίας, συμπεριλαμβανομένης της επιστολής που πρέπει να γράφτηκε μάταια από τους συγγραφείς των πρώτων εγγράφων της δίκης Casa Pia,[10] Αντικρούοντας την επιστήμη των Geier και Geier, δείχνουν ξεκάθαρα ότι ακόμη και μια σχετικά σύντομη έκθεση (8 χρόνια) σε υδράργυρο από σφραγίσματα αμαλγάματος προκαλεί διαταραχή της κυτταρικής λειτουργίας και επομένως, τα σφραγίσματα αμαλγάματος υδραργύρου μπορούν να χαρακτηριστούν μόνο ως μη ασφαλή. Κάποιος αναρωτιέται πώς οι DeRouen και Lauterbach κοιμούνται τη νύχτα γνωρίζοντας ότι οι βαθύτερες εμβαθύνσεις στα δεδομένα, όπως οι αναλύσεις δόσης-απόκρισης, είναι κρίσιμες για την αποκάλυψη των επιπτώσεων. Γιατί επιμένουν να ομαδοποιούν όλους τους φορείς αμαλγάματος σε μία κατηγορία, θολώνοντας τα δεδομένα; Οποιοσδήποτε αξιοπρεπής επιδημιολόγος γνωρίζει τα ελαττώματα της διεξαγωγής της επιστήμης με τέτοιο τρόπο.
| Συγκέντρωση | Ευρήματα |
| Γενετική ευαισθησία | Παραλλαγές της ΜΤ συνδέονται με δυσμενείς νευροσυμπεριφορικές επιπτώσεις σε αγόρια (www.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) |
| Στρωματοποίηση δείγματος | Οι επιδράσεις μπορεί να καλυφθούν όταν δεν λαμβάνεται υπόψη η γενετική ποικιλομορφία |
| Νεφρικοί/βιοδείκτες | Τα προφίλ υδραργύρου και πορφυρίνης στα ούρα αντανακλούν την ετερογένεια δόσης-απόκρισης |
| Μακροχρόνια έκθεση | Η δυναμική της απέκκρισης του υδραργύρου αλλάζει με την πάροδο του χρόνου, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι επιδράσεις στους ιστούς χρειάζονται περαιτέρω μελέτη |
Ευρύτερες ενδείξεις γενετικών αλληλεπιδράσεων
Λευκή βίβλος του FDA (2021) εξετάζει αρκετές μελέτες που δείχνουν: Πολυμορφισμούς σε BDNF, CPOX4και MT τα γονίδια μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά νευροσυμπεριφορικά και ψυχοκινητικά αποτελέσματα σε οδοντιάτρους που εκτίθενται σε χαμηλό επίπεδο υδραργύρου.[11]
Μελέτες Casa Pia και NECAT και τα δύο έδειξαν ότι ο υδράργυρος στα ούρα κορυφώθηκε περίπου 2-4 χρόνια μετά την τοποθέτηση αμαλγάματος, ακόμη και όταν τοποθετήθηκαν νέα αμαλγάματα, και στη συνέχεια μειώθηκε, πιθανώς λόγω αλλαγής δυναμική απέκκρισης, όχι μειωμένη έκθεση.[12]
[1] Κέντρο Συσκευών και Ακτινολογικής Υγείας, «Οδοντιατρικό Αμάλγαμα, Υδράργυρος και Κράμα Αμαλγάματος – Οδηγίες Ειδικών Ελέγχων Κλάσης II για τη Βιομηχανία και το Προσωπικό του FDA», FDA, FDA, 23 Μαρτίου 2021, https://www.fda.gov/medical-devices/guidance-documents-medical-devices-and-radiation-emitting-products/dental-amalgam-mercury-and-amalgam-alloy-class-ii-special-controls-guidance-industry-and-fda-staff.
[2] Xibiao Ye et al., «Νεφροτοξικότητα, Νευροτοξικότητα και Έκθεση σε Υδράργυρο σε Παιδιά με και χωρίς Οδοντικά Σφραγίσματα Αμαλγάματος», International Journal of Hygiene and Environmental Health 212, αρ. 4 (2009): 10.1016/j.ijheh.2008.09.004, https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2008.09.004.
[3] James S. Woods et al., «Η συμβολή του οδοντικού αμαλγάματος στην ουρική απέκκριση υδραργύρου στα παιδιά», Προοπτικές Περιβαλλοντικής Υγείας 115, αρ. 10 (2007): 1527–31, https://doi.org/10.1289/ehp.10249.
[4] Lars Barregard et al., «Επιδράσεις του οδοντικού αμαλγάματος στα παιδιά: Η δοκιμή αμαλγάματος στα παιδιά της Νέας Αγγλίας», Προοπτικές Περιβαλλοντικής Υγείας 116, αρ. 3 (2008): 394–99, https://doi.org/10.1289/ehp.10504.
[5] Gene E. Watson et al., «Νευροαναπτυξιακά Αποτελέσματα στα 5 Έτη σε Παιδιά που Εκτέθηκαν Προγεννητικά σε Αμάλγαμα Οδοντιατρικής της Μητέρας: Η Μελέτη Διατροφής για την Ανάπτυξη του Παιδιού στις Σεϋχέλλες», Νευροτοξικολογία και Τερατολογία 39 (2013): 57–62, https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.07.003.
[6] Martin Lauterbach et al., «Νευρολογικά αποτελέσματα σε παιδιά με και χωρίς έκθεση σε υδράργυρο που σχετίζεται με αμάλγαμα: Επτά χρόνια διαχρονικών παρατηρήσεων σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή», Περιοδικό της Αμερικανικής Οδοντιατρικής Εταιρείας (1939) 139, αρ. 2 (2008): 138–45, https://doi.org/10.14219/jada.archive.2008.0128.
[7] James S. Woods et al., «Τροποποίηση των νευροσυμπεριφορικών επιδράσεων του υδραργύρου από γενετικούς πολυμορφισμούς της μεταλλοθειονεΐνης σε παιδιά», Νευροτοξικολογία και Τερατολογία 39 (2013): 36–44, https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.06.004.
[8] DC Bellinger et al., «Ανάλυση δόσης-αποτελέσματος της έκθεσης των παιδιών σε οδοντικό αμάλγαμα και νευροψυχολογική λειτουργία: Η δοκιμή αμαλγάματος παιδιών της Νέας Αγγλίας», J Am Dent Αναπλ 138 (Σεπτέμβριος 2007): 1210–16.
[9] DA Geier et al., «Μια δοσοεξαρτώμενη σχέση μεταξύ της έκθεσης σε υδράργυρο από οδοντικά αμαλγάματα και των επιπέδων υδραργύρου στα ούρα: Μια περαιτέρω αξιολόγηση της δοκιμής οδοντικού αμαλγάματος για παιδιά στο Casa Pia», Ανθρώπινη & Πειραματική Τοξικολογία 31, αρ. 1 (2012): 11–17, https://doi.org/10.1177/0960327111417264.
[10] TA DeRouen et al., «Κριτική της επανανάλυσης των δεδομένων Casa Pia σχετικά με τις συσχετίσεις πορφυρινών και γλουταθειόνης-S-τρανσφερασών με έκθεση σε οδοντικό αμάλγαμα», Ανθρώπινη & Πειραματική Τοξικολογία 34, αρ. 3 (2015): 330–32, https://doi.org/10.1177/0960327114542885.
[11] Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων, «Λευκή Βίβλος: Ενημέρωση/Επανεξέταση του FDA για τους πιθανούς αρνητικούς κινδύνους για την υγεία που σχετίζονται με την έκθεση σε υδράργυρο στο οδοντιατρικό αμάλγαμα», FDA, FDA, 30 Ιανουαρίου 2025, https://www.fda.gov/medical-devices/dental-amalgam-fillings/white-paper-fda-updatereview-potential-adverse-health-risks-associated-exposure-mercury-dental.
[12] Woods et al., «Η συμβολή του οδοντικού αμαλγάματος στην ουρική απέκκριση υδραργύρου στα παιδιά».
