Το DNA/RNA τροποποιείται από την προγεννητική έκθεση στον υδράργυρο

Στην έκθεση 186 σελίδων του FDA σχετικά με την Επιδημιολογική Απόδειξη για τις Δυσμενείς Επιπτώσεις στην Υγεία που Αναφέρονται σε Σχέση με τον Υδράργυρο από το Οδοντιατρικό Αμάλγαμα: Μια συστηματική βιβλιογραφία (2010 – Σήμερα) που δημοσιεύθηκε τον Σεπτέμβριο του 2019, υπήρχαν αρκετές παραλείψεις. Μία από αυτές ήταν η έλλειψη οποιασδήποτε αναφοράς σχετικά με τις επιπτώσεις του υδραργύρου στο DNA και το RNA. Είναι γνωστό ότι οι αλλοιώσεις στο DNA/RNA μπορούν να οδηγήσουν σε γενετικές διαταραχές, αναπτυξιακά προβλήματα και να αυξήσουν τον κίνδυνο καρκίνου και άλλων ασθενειών. Από το 2019, έχει διεξαχθεί πολύ περισσότερη έρευνα στον τομέα. Εδώ παρουσιάζουμε μια σύνοψη των αποτελεσμάτων μιας μετα-ανάλυσης της διαθέσιμης έρευνας σχετικά με τις επιπτώσεις του υδραργύρου στην προγεννητική έκθεση, καθώς και περιλήψεις από ορισμένες μεμονωμένες σχετικές μελέτες.

Lozano, Manuel, Paul Yousefi, Karin Broberg, Raquel Soler-Blasco, Chihiro Miyashita, Giancarlo Pesce, Woo Jin Kim, κ.ά. "Αλλαγές στη μεθυλίωση του DNA που σχετίζονται με την προγεννητική έκθεση σε υδράργυρο: Μια μετα-ανάλυση προοπτικών μελετών κοόρτης από την κοινοπραξία PACE.«Environmental Research 204, αρ. Μέρος Β (Μάρτιος 2022): 112093. https://doi.org/10.1016/j.envres.2021.112093.»

Αυτή η μετα-ανάλυση, που δημοσιεύθηκε το 2022, εξετάζει τις αλλαγές στη μεθυλίωση του DNA που σχετίζονται με την προγεννητική έκθεση στον υδράργυρο. Ο υδράργυρος επηρεάζει τη μεθυλίωση του DNA, έναν κρίσιμο επιγενετικό μηχανισμό που ρυθμίζει την γονιδιακή έκφραση. Τα ευρήματα από προοπτικές μελέτες κοόρτης παρέχουν στοιχεία για σημαντικές αλλαγές στα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA που σχετίζονται με την προγεννητική έκθεση στον υδράργυρο. Συγκεκριμένες θέσεις CpG εμφανίζουν αλλοιώσεις στην κατάσταση μεθυλίωσης λόγω της έκθεσης στον υδράργυρο, υπογραμμίζοντας τη δυνατότητα της ένωσης να επηρεάζει βαθιά και επίμονα τη γονιδιακή ρύθμιση καθ' όλη τη διάρκεια της ανάπτυξης.

Ένα κύριο εύρημα από αυτήν την μετα-ανάλυση είναι η μεταβολή της μεθυλίωσης σε θέσεις που σχετίζονται με το γονίδιο της παραοξονάσης 1 (PON1) σε βρέφη που εκτέθηκαν σε υδράργυρο στη μήτρα. Η έρευνα δείχνει ότι οι αλλαγές στη μεθυλίωση σε αυτές τις θέσεις παρατηρήθηκαν αρχικά στο αίμα του ομφάλιου λώρου και κατέδειξαν ποικίλα επίπεδα επιμονής, υποδηλώνοντας ότι η έκθεση σε υδράργυρο μπορεί να έχει μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στα προφίλ μεθυλίωσης του DNA. Τα σημάδια μεθυλίωσης που σχετίζονται με την PON1 βρέθηκαν να επιμένουν στην πρώιμη παιδική ηλικία.

Εκτός από συγκεκριμένα γονίδια όπως το PON1, οι ευρύτερες επιπτώσεις αυτών των αλλαγών στη μεθυλίωση του DNA υποδηλώνουν πιθανές διαταραχές στις μεταβολικές και οξειδωτικές οδούς στρες που συνδέονται με την έκθεση στον υδράργυρο. Οι αλλοιώσεις στα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA μπορεί να οδηγήσουν σε αλλαγές στην γονιδιακή έκφραση που προδιαθέτουν τα άτομα για διάφορα αποτελέσματα στην υγεία, συμπεριλαμβανομένων νευροαναπτυξιακών προβλημάτων και άλλων χρόνιων παθήσεων. Αυτό υπογραμμίζει τη σημασία της κατανόησης των επιγενετικών επιδράσεων των περιβαλλοντικών τοξικών ουσιών όπως ο υδράργυρος, ειδικά κατά τη διάρκεια ευαίσθητων αναπτυξιακών παραθύρων όπως η προγεννητική έκθεση.

Συνολικά, τα τρέχοντα στοιχεία υποδεικνύουν τον υδράργυρο ως έναν σημαντικό περιβαλλοντικό παράγοντα κινδύνου που μπορεί να προκαλέσει επιγενετικές αλλαγές μέσω αλλοιώσεων στη μεθυλίωση του DNA, επηρεάζοντας έτσι την γονιδιακή έκφραση και ενδεχομένως οδηγώντας σε δυσμενείς επιπτώσεις στην υγεία καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής.

 

Μπακούλσκι, Κέλι Μ., Χουατζίν Λι, Τζέισον Ι. Φάινμπεργκ, Έλεν Μ. Γουέλς, Σάνον Μπράουν, Τζούλι Μπ. Χέρμπστμαν, Φρανκ Ρ. Γουίτερ, κ.ά.Η προγεννητική συγκέντρωση υδραργύρου σχετίζεται με αλλαγές στη μεθυλίωση του DNA στο TCEANC2 στα νεογνά.«Διεθνές Περιοδικό Επιδημιολογίας 44, αρ. 4 (Αύγουστος 2015): 1249–62. https://doi.org/10.1093/ije/dyv032.»

Αυτή η μελέτη διερευνά τη σχέση μεταξύ της προγεννητικής έκθεσης στον υδράργυρο και της επακόλουθης επίδρασής της στη μεθυλίωση του DNA, εστιάζοντας ιδιαίτερα στο γονίδιο TCEANC2 στα νεογνά. Τα ευρήματα τονίζουν ότι η έκθεση στον υδράργυρο, ακόμη και σε χαμηλές συγκεντρώσεις κατά την προγεννητική ανάπτυξη, συσχετίζεται με σημαντικές αλλαγές στα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA που θα μπορούσαν να έχουν μακροχρόνιες επιπτώσεις στη γονιδιακή ρύθμιση και ενδεχομένως να επηρεάσουν τα αποτελέσματα της υγείας αργότερα στη ζωή.

Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι οι υψηλότερες συγκεντρώσεις υδραργύρου στο μητρικό αίμα συσχετίστηκαν με αυξημένη μεθυλίωση του DNA σε συγκεκριμένες θέσεις CpG εντός της περιοχής υποκινητή TCEANC2. Αυτή η περιοχή είναι αξιοσημείωτη για τη συμμετοχή της σε διάφορες βιολογικές διεργασίες και οι αλλαγές στη μεθυλίωση θα μπορούσαν να μεταβάλουν την γονιδιακή έκφραση. Η μελέτη υποδηλώνει ότι τέτοιες αλλαγές μπορεί να έχουν επιπτώσεις στη νευροανάπτυξη, καθώς προηγούμενη έρευνα έχει δείξει ότι οι αλλαγές στη μεθυλίωση του DNA συνδέονται με δυσμενείς νευροσυμπεριφορικές εκβάσεις, συμπεριλαμβανομένων χαμηλότερων γνωστικών βαθμολογιών και συμπεριφορικών προβλημάτων στα παιδιά.

Επιπλέον, το TCEANC2 μπορεί να παίζει σημαντικό ρόλο στις κυτταρικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένων των αντιδράσεων σε περιβαλλοντικούς στρεσογόνους παράγοντες. Η μελέτη υποστηρίζει ότι οι επιγενετικές αλλαγές που παρατηρούνται στα νεογνά θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως βιοδείκτες για την αξιολόγηση του αντίκτυπου των προγεννητικών περιβαλλοντικών εκθέσεων, όπως ο υδράργυρος, στα αναπτυξιακά αποτελέσματα. Έτσι, τα ευρήματα υπογραμμίζουν τις δυνατότητες της μεθυλίωσης του DNA ως μηχανισμού μέσω του οποίου τοξικές ουσίες όπως ο υδράργυρος ασκούν τις επιδράσεις τους κατά τη διάρκεια κρίσιμων περιόδων ανάπτυξης.

Συμπερασματικά, η παρούσα έρευνα υπογραμμίζει τη σημασία της παρακολούθησης και του μετριασμού της προγεννητικής έκθεσης στον υδράργυρο για την προστασία της επιγενετικής υγείας και των αναπτυξιακών αποτελεσμάτων στους απογόνους. Δεδομένων των επιπτώσεων των τροποποιημένων προτύπων μεθυλίωσης του DNA στην γονιδιακή έκφραση και τις αναπτυξιακές διαδικασίες, η κατανόηση αυτών των σχέσεων είναι κρίσιμη στις συζητήσεις για τη δημόσια υγεία σχετικά με τις προγεννητικές περιβαλλοντικές εκθέσεις.

 

Cardenas, Andres, Devin C. Koestler, E. Andres Houseman, Brian P. Jackson, Molly L. Kile, Margaret R. Karagas και Carmen J. Marsit. "Διαφορική μεθυλίωση DNA σε αίμα ομφάλιου λώρου βρεφών που εκτέθηκαν σε υδράργυρο και αρσενικό στη μήτρα.«Επιγενετική 10, αρ. 6 (2015): 508–15. https://doi.org/10.1080/15592294.2015.1046026.»

Αυτή η μελέτη διερευνά τις επιπτώσεις της προγεννητικής έκθεσης σε υδράργυρο (Hg) και αρσενικό (As) στα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA στο αίμα του ομφάλιου λώρου. Η έρευνα επικεντρώθηκε στην κατανόηση του πώς αυτές οι περιβαλλοντικές τοξικές ουσίες θα μπορούσαν να επηρεάσουν τις επιγενετικές τροποποιήσεις που μπορούν να επηρεάσουν την ανάπτυξη του εμβρύου και ενδεχομένως να οδηγήσουν σε δυσμενείς επιπτώσεις στην υγεία των παιδιών.

Εντοπίστηκαν αρκετοί συγκεκριμένοι γονιδιωματικοί τόποι όπου εμφανίζεται διαφορική μεθυλίωση του DNA ως απόκριση στην έκθεση σε υδράργυρο και αρσενικό. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι δύο αξιοσημείωτες θέσεις που βρίσκονται στις νησίδες CpG του γονιδίου γ-γλουταμυλτρανσφεράσης 7 (GGT7) εμφάνισαν υπερμεθυλίωση. Το γονίδιο GGT7 παίζει κρίσιμο ρόλο στον μεταβολισμό της γλουταθειόνης, ενός τριπεπτιδίου που προστατεύει τα κύτταρα από το οξειδωτικό στρες και τη νευροτοξικότητα, ιδιαίτερα από τον μεθυλυδράργυρο. Αυτή η υπερμεθυλίωση μπορεί να υποδηλώνει λειτουργική βλάβη στην έκφραση του GGT7, ενδεχομένως θέτοντας σε κίνδυνο την ικανότητα του βρέφους να αποτοξινώνει επιβλαβείς ενώσεις όπως ο μεθυλυδράργυρος, κάτι που θα μπορούσε να ενισχύσει την ευαισθησία σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές.

Επιπλέον, τα διαφορικά πρότυπα μεθυλίωσης συσχετίστηκαν με την αλληλεπίδραση μεταξύ υδραργύρου και αρσενικού, υποδηλώνοντας ότι η ταυτόχρονη έκθεση σε αυτές τις δύο τοξικές ουσίες μπορεί να ενισχύσει τις επιπτώσεις τους στις επιγενετικές τροποποιήσεις. Τα ευρήματα εγείρουν ανησυχίες σχετικά με τη σωρευτική επίδραση των περιβαλλοντικών τοξινών κατά τη διάρκεια κρίσιμων σταδίων ανάπτυξης και υπογραμμίζουν την ανάγκη για περαιτέρω διερεύνηση των μακροπρόθεσμων συνεπειών στην υγεία από την προγεννητική έκθεση σε υδράργυρο και αρσενικό.

Συνοπτικά, η παρούσα μελέτη παρέχει αδιάσειστα στοιχεία για την επίδραση της προγεννητικής έκθεσης σε υδράργυρο και αρσενικό στη μεθυλίωση του DNA στα νεογνά, επηρεάζοντας ιδιαίτερα τα γονίδια που εμπλέκονται στις διαδικασίες αποτοξίνωσης. Η παρατηρούμενη υπερμεθυλίωση συγκεκριμένων τόπων υποδηλώνει έναν πιθανό μηχανισμό μέσω του οποίου αυτές οι τοξικές ουσίες μπορεί να συμβάλλουν σε νευροαναπτυξιακούς κινδύνους.

 

Sanders, Alison P., Heather H. Burris, Allan C. Just, Valeria Motta, Chitra Amarasiriwardena, Katherine Svensson, Emily Oken, et al. "Αλλαγή στην έκφραση miRNA στον τράχηλο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης που σχετίζεται με την έκθεση σε μόλυβδο και υδράργυρο.«Επιγενωμική 7, αρ. 6 (2015): 885–96. https://doi.org/10.2217/epi.15.54.»

Αυτή η μελέτη διερευνά την επίδραση της προγεννητικής έκθεσης σε μόλυβδο και υδράργυρο στην έκφραση microRNA (miRNA) στον τράχηλο, εστιάζοντας στις πιθανές επιπτώσεις στα αποτελέσματα της εγκυμοσύνης, όπως ο πρόωρος τοκετός. Η έρευνα βασίζεται σε δεδομένα που συλλέχθηκαν από έγκυες γυναίκες, αναλύοντας τις συσχετίσεις μεταξύ της έκθεσης σε αυτά τα βαρέα μέταλλα και των αλλοιώσεων στα προφίλ miRNA.

Ένα βασικό εύρημα είναι ότι συγκεκριμένα miRNAs τροποποιήθηκαν σημαντικά σε γυναίκες που είχαν υψηλότερα επίπεδα μολύβδου στο αίμα, αυξημένες συγκεντρώσεις μολύβδου στα οστά ή αυξημένα επίπεδα υδραργύρου σε δείγματα νυχιών ποδιών. Οι ερευνητές παρέχουν ουσιαστικές ενδείξεις ότι η έκθεση σε μόλυβδο συνδέεται με αυξημένα επίπεδα έκφρασης ορισμένων miRNAs, όπως τα miR-155 και miR-21, τα οποία είναι γνωστό ότι παίζουν ρόλο σε φλεγμονώδεις αποκρίσεις και κυτταρικές οδούς στρες. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό, καθώς η αυξημένη φλεγμονή έχει εμπλακεί στον κίνδυνο πρόωρου τοκετού και άλλων επιπλοκών της εγκυμοσύνης (Sanders et al., 2015).

Επιπλέον, η μελέτη υπογραμμίζει ότι η έκθεση σε υδράργυρο μπορεί να επηρεάσει με παρόμοιο τρόπο τα πρότυπα έκφρασης των miRNA, αν και η σχέση φαίνεται λιγότερο έντονη από αυτή που παρατηρείται με τον μόλυβδο. Οι αλλαγές στα προφίλ των miRNA υποδηλώνουν πιθανές οδούς μέσω των οποίων η έκθεση σε βαρέα μέταλλα θα μπορούσε να διαταράξει την φυσιολογική λειτουργία του τραχήλου της μήτρας, οδηγώντας ενδεχομένως σε δυσμενή αποτελέσματα κατά την εγκυμοσύνη. Τα ευρήματα υπογραμμίζουν την ανάγκη για περαιτέρω έρευνα για να διευκρινιστούν οι εμπλεκόμενοι βιολογικοί μηχανισμοί και η δυνατότητα αυτών των miRNA να χρησιμεύσουν ως βιοδείκτες για την αξιολόγηση κινδύνου σε εγκύους που εκτίθενται σε περιβαλλοντικούς ρύπους.

Συμπερασματικά, η μελέτη δίνει έμφαση στη συσχέτιση μεταξύ της προγεννητικής έκθεσης σε μόλυβδο και υδράργυρο και της αλλοιωμένης έκφρασης miRNA στον τράχηλο, παρέχοντας πληροφορίες για το πώς αυτές οι περιβαλλοντικές εκθέσεις μπορούν να συμβάλουν σε αρνητικά αποτελέσματα εγκυμοσύνης, και συγκεκριμένα σε πρόωρο τοκετό.